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Você conta com um total de 18 civilizações diferentes, cada uma com seus conceitos e características próprias. O objetivo de sua jornada é relativamente simples, pelo menos na teoria. Vivendo cada era da humanidade, da pedra até a espacial, sua facção deve se tornar a mais poderosa do mundo.Para isso, é necessário cumprir uma série de missões e administrar com cautela sua civilização. O jogador deve fazer com que várias áreas diferentes progridam, trabalhando para que sua economia, por exemplo, não fique defasada.Ao contrário dos anteriores jogos da série, o mapa deste jogo é constituído por hexágonos em vez de quadrados. As batalhas são agora realizadas em frentes militares "para as manter longe da cidade", como dizem os designers. Se a frente de defesa falhar, as cidades têm agora a habilidade de se defender a elas mesmas, consoante os pontos de HP que tiverem. As fronteiras da civilização expandir-se-ão um hexágono de cada vez, consoante a vontade do líder, e o conceito de estradas será totalmente alterado. Apesar de ter sido removida a religião e a espionagem, surgiram as cidades-estado  pequenas cidades que ajudaram as civilizações a alcançar a vitória.Além disso, Civilization V conta com a possibilidade de compartilhar níveis através da internet, além de uma comunidade que permite troca de mensagens e acesso a um navegador dentro do jogo.